Working…
COVID-19 is an emerging, rapidly evolving situation.
Get the latest public health information from CDC: https://www.coronavirus.gov.

Get the latest research information from NIH: https://www.nih.gov/coronavirus.
ClinicalTrials.gov
ClinicalTrials.gov Menu

A Combination Clinical Study of PLX3397 and Pembrolizumab To Treat Advanced Melanoma and Other Solid Tumors

The safety and scientific validity of this study is the responsibility of the study sponsor and investigators. Listing a study does not mean it has been evaluated by the U.S. Federal Government. Read our disclaimer for details.
 
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02452424
Recruitment Status : Terminated (Terminated early for insufficient evidence of clinical efficacy)
First Posted : May 22, 2015
Results First Posted : October 9, 2019
Last Update Posted : March 5, 2020
Sponsor:
Collaborators:
Plexxikon
Merck Sharp & Dohme Corp.
Information provided by (Responsible Party):
Daiichi Sankyo, Inc.

Study Type Interventional
Study Design Allocation: Non-Randomized;   Intervention Model: Single Group Assignment;   Masking: None (Open Label);   Primary Purpose: Treatment
Conditions Melanoma
Non-small Cell Lung Cancer
Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck
Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)
Ovarian Cancer
Interventions Drug: PLX3397
Biological: Pembrolizumab
Enrollment 78
Recruitment Details

Dose Escalation: 33 participants who met the inclusion and none of the exclusion criteria were enrolled and received study drug.

Dose Expansion: 45 participants with melanoma, non-small cell lung cancer (NSCLC), ovarian cancer, squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN), and gastrointestinal stromal tumor (GIST) were enrolled.

Pre-assignment Details

Dose Escalation: Up to 42 participants with advanced solid tumors (any type) were to be enrolled sequentially in up to 7 cohorts (3+3 design).

Dose Expansion: Up to 483 participants were planned with the sample size for each tumor type based on a truncated sequential probability ratio test (max sample size 28 to 48 participants per tumor type).

Arm/Group Title Dose Escalation: 400 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day (Liver Metastases Dose Escalation: 600 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Expansion: Melanoma Dose Expansion: NSCLC Dose Expansion: Ovarian Cancer Dose Expansion: SCCHN Dose Expansion: GIST
Hide Arm/Group Description Participants received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 400 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 200 mg in the evening). Participants received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with no liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 800 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 400 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with no liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 800 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 400 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with melanoma received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with NSCLC received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with ovarian cancer received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with SCCHN received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with GIST received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Period Title: Overall Study
Started 4 3 7 9 4 6 13 8 15 3 6
Completed 2 0 0 1 2 5 3 4 9 1 4
Not Completed 2 3 7 8 2 1 10 4 6 2 2
Reason Not Completed
Death             2             2             2             6             2             0             5             1             3             1             0
Lost to Follow-up             0             1             1             0             0             0             0             0             0             0             0
Withdrawal by Subject             0             0             3             2             0             0             1             0             1             1             0
Other             0             0             1             0             0             1             4             3             0             0             1
Progressive disease (per RECIST)             0             0             0             0             0             0             0             0             2             0             0
Adverse Event             0             0             0             0             0             0             0             0             0             0             1
Arm/Group Title Dose Escalation: 400 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day (Liver Metastases Dose Escalation: 600 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Expansion: Melanoma Dose Expansion: NSCLC Dose Expansion: Ovarian Cancer Dose Expansion: SCCHN Dose Expansion: GIST Total
Hide Arm/Group Description Participants received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with of PLX3397 at 400 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 200 mg in the evening).. Participants received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with of PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with of PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with no liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with of PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with of PLX3397 at 800 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 400 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with no liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with of PLX3397 at 800 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 400 mg in the morning and 400 mg in the evening).. Participants with melanoma received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with NSCLC received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with ovarian cancer received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with SCCHN received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with GIST received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Total of all reporting groups
Overall Number of Baseline Participants 4 3 7 9 4 6 13 8 15 3 6 78
Hide Baseline Analysis Population Description
[Not Specified]
Age, Categorical  
Measure Type: Count of Participants
Unit of measure:  Participants
Number Analyzed 4 participants 3 participants 7 participants 9 participants 4 participants 6 participants 13 participants 8 participants 15 participants 3 participants 6 participants 78 participants
<=18 years
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
Between 18 and 65 years
1
  25.0%
2
  66.7%
6
  85.7%
7
  77.8%
0
   0.0%
3
  50.0%
9
  69.2%
6
  75.0%
10
  66.7%
2
  66.7%
4
  66.7%
50
  64.1%
>=65 years
3
  75.0%
1
  33.3%
1
  14.3%
2
  22.2%
4
 100.0%
3
  50.0%
4
  30.8%
2
  25.0%
5
  33.3%
1
  33.3%
2
  33.3%
28
  35.9%
Age, Continuous  
Mean (Standard Deviation)
Unit of measure:  Years
Number Analyzed 4 participants 3 participants 7 participants 9 participants 4 participants 6 participants 13 participants 8 participants 15 participants 3 participants 6 participants 78 participants
64.5  (8.6) 54.7  (10.2) 51.1  (17.0) 55.9  (10.9) 72.0  (5.3) 61.7  (8.7) 61.8  (8.3) 57.0  (11.3) 60.4  (12.5) 52.7  (16.3) 59.7  (8.8) 59.3  (11.5)
Sex: Female, Male  
Measure Type: Count of Participants
Unit of measure:  Participants
Number Analyzed 4 participants 3 participants 7 participants 9 participants 4 participants 6 participants 13 participants 8 participants 15 participants 3 participants 6 participants 78 participants
Female
2
  50.0%
1
  33.3%
3
  42.9%
3
  33.3%
2
  50.0%
4
  66.7%
4
  30.8%
5
  62.5%
15
 100.0%
0
   0.0%
2
  33.3%
41
  52.6%
Male
2
  50.0%
2
  66.7%
4
  57.1%
6
  66.7%
2
  50.0%
2
  33.3%
9
  69.2%
3
  37.5%
0
   0.0%
3
 100.0%
4
  66.7%
37
  47.4%
Race (NIH/OMB)  
Measure Type: Count of Participants
Unit of measure:  Participants
Number Analyzed 4 participants 3 participants 7 participants 9 participants 4 participants 6 participants 13 participants 8 participants 15 participants 3 participants 6 participants 78 participants
American Indian or Alaska Native
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
Asian
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
1
  12.5%
1
   6.7%
0
   0.0%
0
   0.0%
2
   2.6%
Native Hawaiian or Other Pacific Islander
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
Black or African American
1
  25.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
1
  11.1%
0
   0.0%
1
  16.7%
0
   0.0%
1
  12.5%
0
   0.0%
0
   0.0%
1
  16.7%
5
   6.4%
White
3
  75.0%
3
 100.0%
6
  85.7%
8
  88.9%
3
  75.0%
5
  83.3%
12
  92.3%
6
  75.0%
14
  93.3%
3
 100.0%
5
  83.3%
68
  87.2%
More than one race
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
Unknown or Not Reported
0
   0.0%
0
   0.0%
1
  14.3%
0
   0.0%
1
  25.0%
0
   0.0%
1
   7.7%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
3
   3.8%
Region of Enrollment  
Measure Type: Number
Unit of measure:  Participants
United States Number Analyzed 4 participants 3 participants 7 participants 9 participants 4 participants 6 participants 13 participants 8 participants 15 participants 3 participants 6 participants 78 participants
4 3 7 9 4 6 13 8 15 3 6 78
1.Primary Outcome
Title Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) in Participants Regardless of Causality While Taking PLX3397 in Combination With Pembrolizumab
Hide Description Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) in participants regardless of causality while taking PLX3397 in combination with pembrolizumab are reported
Time Frame 1 year (Dose Escalation); 2 years (Dose Expansion)
Hide Outcome Measure Data
Hide Analysis Population Description
Safety events were assessed in the Safety Population.
Arm/Group Title Dose Escalation: 400 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day (Liver Metastases Dose Escalation: 600 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Expansion: Melanoma Dose Expansion: NSCLC Dose Expansion: Ovarian Cancer Dose Expansion: SCCHN Dose Expansion: GIST
Hide Arm/Group Description:
Participants received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 400 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 200 mg in the evening).
Participants received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with no liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 800 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 400 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with no liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 800 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 400 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with melanoma received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with NSCLC received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with ovarian cancer received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with SCCHN received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with GIST received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Overall Number of Participants Analyzed 4 3 7 9 4 6 13 8 15 3 6
Measure Type: Count of Participants
Unit of Measure: Participants
4
 100.0%
3
 100.0%
7
 100.0%
9
 100.0%
4
 100.0%
6
 100.0%
12
  92.3%
8
 100.0%
15
 100.0%
3
 100.0%
6
 100.0%
2.Secondary Outcome
Title Summary of the Percentage of Participants With Objective Response Rate Assessed by RECIST v1.1 During Pembrolizumab and PLX3397
Hide Description Objective response rate was defined as the proportion of subjects who achieved a best disease response of either Complete or Partial (CR or PR) based on the Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.1) for target lesions and assessed generally by MRI, CT, or PET-CT and are summarized as: Complete Response (CR), Disappearance of all target lesions; Partial Response (PR), >=30% decrease in the sum of the longest diameter of target lesions. Participants who discontinued study therapy due to clinical progression, radiographic progression, or death without the required tumor assessments were considered to be non-responders in the Objective Response Rate (ORR) calculation. The efficacy analysis included all subjects with baseline tumor measurements who received at least 1 dose of study drug.
Time Frame 1 year (Dose Escalation); 2 years (Dose Expansion)
Hide Outcome Measure Data
Hide Analysis Population Description
Overall best response was assessed in the Efficacy Analysis Set.
Arm/Group Title Dose Escalation: 400 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day (Liver Metastases Dose Escalation: 600 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Expansion: Melanoma Dose Expansion: NSCLC Dose Expansion: Ovarian Cancer Dose Expansion: SCCHN Dose Expansion: GIST
Hide Arm/Group Description:
Participants received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 400 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 200 mg in the evening).
Participants received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with no liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with of PLX3397 at 800 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 400 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with no liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with of PLX3397 at 800 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 400 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with melanoma received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with NSCLC received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with ovarian cancer received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with SCCHN received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Participants with GIST received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
Overall Number of Participants Analyzed 4 3 7 9 4 6 13 8 15 3 6
Measure Type: Count of Participants
Unit of Measure: Participants
Complete response
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
Partial response
0
   0.0%
0
   0.0%
1
  14.3%
0
   0.0%
0
   0.0%
1
  16.7%
2
  15.4%
0
   0.0%
1
   6.7%
0
   0.0%
0
   0.0%
Progressive disease
2
  50.0%
1
  33.3%
3
  42.9%
7
  77.8%
1
  25.0%
2
  33.3%
4
  30.8%
3
  37.5%
9
  60.0%
2
  66.7%
3
  50.0%
Stable disease
2
  50.0%
2
  66.7%
1
  14.3%
1
  11.1%
1
  25.0%
2
  33.3%
3
  23.1%
2
  25.0%
1
   6.7%
0
   0.0%
3
  50.0%
Not evaluable
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
Not assessed for response
0
   0.0%
0
   0.0%
2
  28.6%
1
  11.1%
2
  50.0%
1
  16.7%
4
  30.8%
3
  37.5%
4
  26.7%
1
  33.3%
0
   0.0%
Time Frame Adverse event data were collected for each subject from after the first dose was administered to 30 days after the last dose, through study completion at Cycle 16 (up to approximately 100 weeks)
Adverse Event Reporting Description Adverse events that emerge (or worsen) after the first dose of study drug and within 30 days after the last dose.
 
Arm/Group Title Dose Escalation: 400 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day (Liver Metastases Dose Escalation: 600 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Expansion: Melanoma Dose Expansion: NSCLC Dose Expansion: Ovarian Cancer Dose Expansion: SCCHN Dose Expansion: GIST
Hide Arm/Group Description Participants received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 400 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 200 mg in the evening). Participants received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with no liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 800 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 400 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with no liver metastases received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 800 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 400 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with melanoma received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with NSCLC received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with ovarian cancer received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with SCCHN received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening). Participants with GIST received pembrolizumab 200 mg IV every 3 weeks in combination with PLX3397 at 600 mg/day (administered twice daily [BID] as a split dose of 200 mg in the morning and 400 mg in the evening).
All-Cause Mortality
Dose Escalation: 400 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day (Liver Metastases Dose Escalation: 600 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Expansion: Melanoma Dose Expansion: NSCLC Dose Expansion: Ovarian Cancer Dose Expansion: SCCHN Dose Expansion: GIST
Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%)
Total   2/4 (50.00%)   2/3 (66.67%)   2/7 (28.57%)   6/9 (66.67%)   2/4 (50.00%)   0/6 (0.00%)   5/13 (38.46%)   1/8 (12.50%)   3/15 (20.00%)   1/3 (33.33%)   0/6 (0.00%) 
Hide Serious Adverse Events
Dose Escalation: 400 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day (Liver Metastases Dose Escalation: 600 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Expansion: Melanoma Dose Expansion: NSCLC Dose Expansion: Ovarian Cancer Dose Expansion: SCCHN Dose Expansion: GIST
Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%)
Total   2/4 (50.00%)   1/3 (33.33%)   3/7 (42.86%)   3/9 (33.33%)   2/4 (50.00%)   3/6 (50.00%)   3/13 (23.08%)   3/8 (37.50%)   5/15 (33.33%)   1/3 (33.33%)   0/6 (0.00%) 
Blood and lymphatic system disorders                       
Febrile neutropenia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Splenic infarction  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Cardiac disorders                       
Pericardial effusion  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Gastrointestinal disorders                       
Abdominal pain lower  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Diarrhoea  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Faecaloma  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Gastrointestinal haemorrhage  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Lower gastrointestinal haemorrhage  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Obstruction gastric  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Rectal haemorrhage  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Small intestinal obstruction  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
General disorders                       
Generalised oedema  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Pyrexia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  2/6 (33.33%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hepatobiliary disorders                       
Drug-induced liver injury  1  0/4 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Immune system disorders                       
Drug hypersensitivity  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Infections and infestations                       
Parotitis  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Urinary tract infection  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Urosepsis  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Injury, poisoning and procedural complications                       
Radiation oesophagitis  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Investigations                       
Alanine aminotransferase increased  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Aspartate aminotransferase increased  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hepatic enzyme increased  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Liver function test abnormal  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Transaminases increased  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Metabolism and nutrition disorders                       
Dehydration  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  2/7 (28.57%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)                       
Cancer pain  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Tumour pain  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Nervous system disorders                       
Haemorrhage intracranial  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hydrocephalus  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Migraine with aura  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Presyncope  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Psychiatric disorders                       
Completed suicide  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Renal and urinary disorders                       
Haematuria  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders                       
Aspiration  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Dyspnoea  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  1/6 (16.67%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Dyspnoea exertional  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Haemoptysis  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Pleuritic pain  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Pneumonitis  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Pneumothorax  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Vascular disorders                       
Hypotension  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
1
Term from vocabulary, MedDRA (18.0)
Indicates events were collected by systematic assessment
Hide Other (Not Including Serious) Adverse Events
Frequency Threshold for Reporting Other Adverse Events 5%
Dose Escalation: 400 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day Dose Escalation: 600 mg/Day (Liver Metastases Dose Escalation: 600 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (Liver Metastases) Dose Escalation: 800 mg/Day (no Liver Metastases) Dose Expansion: Melanoma Dose Expansion: NSCLC Dose Expansion: Ovarian Cancer Dose Expansion: SCCHN Dose Expansion: GIST
Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%)
Total   4/4 (100.00%)   3/3 (100.00%)   7/7 (100.00%)   9/9 (100.00%)   4/4 (100.00%)   6/6 (100.00%)   12/13 (92.31%)   8/8 (100.00%)   15/15 (100.00%)   3/3 (100.00%)   6/6 (100.00%) 
Blood and lymphatic system disorders                       
Anemia (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  2/9 (22.22%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  5/13 (38.46%)  1/8 (12.50%)  6/15 (40.00%)  2/3 (66.67%)  2/6 (33.33%) 
Febrile neutropenia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Increased tendency to bruise  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Leukocytosis  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Leukopenia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Lymphadenopathy (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Lymphopenia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  1/9 (11.11%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Neutropenia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/6 (16.67%) 
Pancytopenia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Splenic infarction (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Thrombocytopenia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/7 (0.00%)  2/9 (22.22%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Cardiac disorders                       
Atrial fibrillation (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Atrial tachycardia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Bradycardia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Pericardial effusion  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Sinus bradycardia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Tachycardia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  1/15 (6.67%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Ventricular arrhythmia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  2/6 (33.33%) 
Ear and labyrinth disorders                       
Ear discomfort (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Ear pain  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Tinnitus  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  2/8 (25.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Endocrine disorders                       
Adrenal insufficiency (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hyperthyroidism (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  2/6 (33.33%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hypothyroidism  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Inappropriate antidiuretic hormone secretion  1  0/4 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Eye disorders                       
Conjunctival haemorrhage (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Dry eye  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Eye irritation  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Eye oedema  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Eye swelling  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Eyelid oedema  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Lacrimation increased  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/6 (16.67%) 
Periorbital oedema  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/6 (16.67%) 
Uveitis (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Vision blurred (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Visual impairment  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Vitreous floaters  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Gastrointestinal disorders                       
Abdominal discomfort (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Abdominal distension  1  0/4 (0.00%)  1/3 (33.33%)  1/7 (14.29%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  2/13 (15.38%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Abdominal pain (All grades)  1  1/4 (25.00%)  1/3 (33.33%)  2/7 (28.57%)  2/9 (22.22%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  5/15 (33.33%)  1/3 (33.33%)  2/6 (33.33%) 
Abdominal pain lower (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Abdominal pain upper  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  2/9 (22.22%)  1/4 (25.00%)  1/6 (16.67%)  2/13 (15.38%)  0/8 (0.00%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Ascites  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Breath odor  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Chapped lips  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Constipation (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  2/9 (22.22%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  2/8 (25.00%)  3/15 (20.00%)  1/3 (33.33%)  1/6 (16.67%) 
Defaecation urgency  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Diarrhoea (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  4/9 (44.44%)  0/4 (0.00%)  2/6 (33.33%)  5/13 (38.46%)  2/8 (25.00%)  5/15 (33.33%)  0/3 (0.00%)  2/6 (33.33%) 
Diverticulum  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Dry mouth (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  1/8 (12.50%)  1/15 (6.67%)  2/3 (66.67%)  1/6 (16.67%) 
Dyspepsia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  2/8 (25.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Dysphagia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  2/3 (66.67%)  0/6 (0.00%) 
Faecal incontinence  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Faecaloma  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Faeces hard  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Flatulence  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Gastrointestinal haemorrhage  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Gastrointestinal sounds abnormal  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Gastrooesophageal reflux disease  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  3/15 (20.00%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Glossodynia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Haemorrhoids  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hypoaesthesia oral  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Lip dry  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Lip swelling  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Lower gastrointestinal hemorrhage (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Nausea (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  3/7 (42.86%)  3/9 (33.33%)  3/4 (75.00%)  1/6 (16.67%)  4/13 (30.77%)  4/8 (50.00%)  5/15 (33.33%)  3/3 (100.00%)  2/6 (33.33%) 
Obstruction gastric (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Oesophageal pain  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Oral pain  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Paraesthesia oral (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Rectal haemorrhage (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Retching (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Salivary gland enlargement  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Small intestinal obstruction  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Stomatitis (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  1/8 (12.50%)  1/15 (6.67%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Tongue discolouration  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Vomiting (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  2/9 (22.22%)  1/4 (25.00%)  2/6 (33.33%)  3/13 (23.08%)  5/8 (62.50%)  3/15 (20.00%)  1/3 (33.33%)  1/6 (16.67%) 
General disorders                       
Adverse drug reaction  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Asthenia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  2/8 (25.00%)  0/15 (0.00%)  2/3 (66.67%)  0/6 (0.00%) 
Axillary pain  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Chest discomfort  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Chest pain (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Chills (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  3/13 (23.08%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Decreased activity  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Device occlusion (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Discomfort  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Early satiety  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Face oedema  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/6 (16.67%) 
Facial pain (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Fatigue (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  2/7 (28.57%)  5/9 (55.56%)  1/4 (25.00%)  1/6 (16.67%)  6/13 (46.15%)  3/8 (37.50%)  9/15 (60.00%)  3/3 (100.00%)  3/6 (50.00%) 
Gait disturbance  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  2/8 (25.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Generalized oedema (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Influenza-like illness (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Localised oedema  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Malaise (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  2/8 (25.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Non-cardiac chest pain  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  2/8 (25.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Oedema peripheral (All grades)  1  2/4 (50.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  2/8 (25.00%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Pain (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  3/8 (37.50%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Peripheral swelling (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  1/13 (7.69%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Pyrexia (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  4/7 (57.14%)  2/9 (22.22%)  1/4 (25.00%)  3/6 (50.00%)  1/13 (7.69%)  2/8 (25.00%)  8/15 (53.33%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Hepatobiliary disorders                       
Bile duct obstruction (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Drug-induced liver injury (All grades)  1  0/4 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hepatic function abnormal  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hepatic pain (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hepatic steatosis  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hyperbilirubinemia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Immune system disorders                       
Drug hypersensitivity  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Infections and infestations                       
Bacteremia (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Bacterial infection (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Cystitis  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Fungal infection (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Fungal skin infection (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Furuncle (All grades)  1  0/4 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Mastitis  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Nasopharyngitis  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/6 (16.67%) 
Oral candidiasis (All grades)  1  0/4 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Oral herpes (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Parotitis (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Pneumonia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  2/8 (25.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Rash pustular  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Rectal abscess (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Root canal infection (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Tooth abscess  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/6 (16.67%) 
Upper respiratory tract infection  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/6 (16.67%) 
Urinary tract infection (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  1/8 (12.50%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Urinary tract infection bacterial (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Urosepsis (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Injury, poisoning and procedural complications                       
Arthropod bite (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Contusion (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Excoriation  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Fall (All grades)  1  2/4 (50.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Foot fracture  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Infusion-related reaction (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Laceration (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Procedure pain  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Radiation oesophagitis  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Tooth fracture  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Investigations                       
Alanine aminotransferase increased (All grades)  1  0/4 (0.00%)  2/3 (66.67%)  1/7 (14.29%)  1/9 (11.11%)  1/4 (25.00%)  3/6 (50.00%)  5/13 (38.46%)  3/8 (37.50%)  9/15 (60.00%)  1/3 (33.33%)  4/6 (66.67%) 
Aspartate aminotransferase increased (All grades)  1  1/4 (25.00%)  2/3 (66.67%)  2/7 (28.57%)  4/9 (44.44%)  2/4 (50.00%)  3/6 (50.00%)  6/13 (46.15%)  3/8 (37.50%)  8/15 (53.33%)  1/3 (33.33%)  4/6 (66.67%) 
Blood alkaline phosphatase increased (All grades)  1  1/4 (25.00%)  2/3 (66.67%)  1/7 (14.29%)  3/9 (33.33%)  1/4 (25.00%)  2/6 (33.33%)  4/13 (30.77%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  2/6 (33.33%) 
Blood bilirubin increased (All grades)  1  1/4 (25.00%)  1/3 (33.33%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Blood creatinine increased (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  1/6 (16.67%) 
Blood creatinine phosphokinase increased  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Blood glucose increased  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Blood lactate dehydrogenase increased  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  1/6 (16.67%) 
Blood potassium increased (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Blood thyroid stimulating hormone increased (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Breath sounds abnormal (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  1/13 (7.69%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Electrocardiogram PR prolongation  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Electrocardiogram T wave abnormal  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Gamma-glutamyltransferase increased (All grades)  1  0/4 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  4/13 (30.77%)  1/8 (12.50%)  3/15 (20.00%)  0/3 (0.00%)  1/6 (16.67%) 
Haemoglobin decreased (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Heart rate irregular  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hepatic enzyme increased  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Lipase increased  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Liver function test abnormal (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Mean cell haemoglobin decreased  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Mean cell volume decreased  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Neutrophil count decreased (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  0/8 (0.00%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Nutritional condition abnormal  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Palpatory finding abnormal  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Platelet count decreased (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  2/13 (15.38%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Prothrombin time prolonged (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Thyroxine free decreased (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Transaminase increased (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  3/15 (20.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Troponin increased (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Weight decreased (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  1/13 (7.69%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  2/3 (66.67%)  0/6 (0.00%) 
White blood cell count decreased (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  2/9 (22.22%)  0/4 (0.00%)  2/6 (33.33%)  3/13 (23.08%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  2/6 (33.33%) 
Metabolism and nutrition disorders                       
Cachexia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Decreased appetite (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  3/7 (42.86%)  3/9 (33.33%)  1/4 (25.00%)  2/6 (33.33%)  4/13 (30.77%)  3/8 (37.50%)  6/15 (40.00%)  1/3 (33.33%)  1/6 (16.67%) 
Dehydration (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  2/7 (28.57%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  3/13 (23.08%)  1/8 (12.50%)  3/15 (20.00%)  2/3 (66.67%)  0/6 (0.00%) 
Hyperglycaemia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  3/6 (50.00%) 
Hyperkalaemia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hypernatraemia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/6 (16.67%) 
Hypokalaemia (All grades)  1  1/4 (25.00%)  1/3 (33.33%)  1/7 (14.29%)  1/9 (11.11%)  2/4 (50.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hypomagnaesemia (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  3/15 (20.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hyponatraemia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  1/6 (16.67%)  2/13 (15.38%)  0/8 (0.00%)  2/15 (13.33%)  2/3 (66.67%)  0/6 (0.00%) 
Hypophagia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hypophosphataemia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  2/6 (33.33%) 
Malnutrition  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Polydipsia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Vitamin D deficiency (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Musculoskeletal and connective tissue disorders                       
Arthralgia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  2/9 (22.22%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  1/8 (12.50%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Back pain (All grades)  1  2/4 (50.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  2/13 (15.38%)  2/8 (25.00%)  4/15 (26.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Flank pain (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Groin pain (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Intervertebral disc displacement  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Joint stiffness  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Joint swelling  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Limb discomfort  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Muscle atrophy  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Muscle oedema  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Muscular Stiffness (All Grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Muscular weakness (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Musculoskeletal chest pain (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  2/7 (28.57%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Musculoskeletal pain  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Musculoskeletal pain (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  2/6 (33.33%)  0/13 (0.00%)  2/8 (25.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Myalgia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  4/13 (30.77%)  1/8 (12.50%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Neck pain (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  2/13 (15.38%)  2/8 (25.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Pain in extremity (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  2/9 (22.22%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/6 (16.67%) 
Pain in jaw  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Spondylolisthesis  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Tenosynovitis stenosans  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)                       
Cancer pain (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Tumour pain (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Nervous system disorders                       
Cerebral infarction (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Cognitive disorder (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Dizziness (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  2/7 (28.57%)  3/9 (33.33%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  5/13 (38.46%)  1/8 (12.50%)  2/15 (13.33%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Dysarthria (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Dysgeusia (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  1/6 (16.67%)  3/13 (23.08%)  1/8 (12.50%)  1/15 (6.67%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Encephalopathy (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Haemorrhage intracranial (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Headache (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  2/9 (22.22%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  3/13 (23.08%)  2/8 (25.00%)  1/15 (6.67%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Hydrocephalus (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hypoaesthesia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Migraine with aura (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Neuralgia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Neuropathy peripheral  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Paraesthesia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Peripheral sensory neuropathy  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Presyncope (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Syncope (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Psychiatric disorders                       
Anxiety (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Completed suicide  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Confusional state (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Hallucination (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Insomnia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Mental status changes (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Restlessness  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Renal and urinary disorders                       
Acute kidney injury  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Chromaturia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Dysuria  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Haematuria (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/6 (16.67%) 
Pollakiuria  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Proteinuria (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  2/6 (33.33%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Urinary retention  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Urinary tract pain  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Urine abnormality  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Reproductive system and breast disorders                       
Benign prostatic hyperplasia  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Menstruation irregular  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Penile discharge (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Perineal pain (All grades)  1  1/4 (25.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders                       
Alveolar lung disease  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Aspiration  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Atelectasis  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Cough (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  3/9 (33.33%)  0/4 (0.00%)  3/6 (50.00%)  4/13 (30.77%)  5/8 (62.50%)  5/15 (33.33%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Dysphonia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Dyspnoea (All grades)  1  0/4 (0.00%)  1/3 (33.33%)  1/7 (14.29%)  4/9 (44.44%)  1/4 (25.00%)  2/6 (33.33%)  2/13 (15.38%)  4/8 (50.00%)  2/15 (13.33%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Dyspnoea at rest  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Dyspnoea exertional (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  2/13 (15.38%)  2/8 (25.00%)  1/15 (6.67%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Epistaxis (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Haemoptysis (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Hypoxia (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Lung disorder  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Nasal congestion  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Nasal discharge discolouration  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Oropharyngeal pain (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Paranasal sinus hypersecretion  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Pharyngeal erythema (All grade)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Pleural effusion (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  1/6 (16.67%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  4/15 (26.67%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Pleuritic pain (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  1/7 (14.29%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Pneumonia aspiration  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Pneumonitis  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  2/3 (66.67%)  0/6 (0.00%) 
Pneumothorax  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  1/3 (33.33%)  0/6 (0.00%) 
Productive cough  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  2/13 (15.38%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Pulmonary embolism (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  1/4 (25.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Rales  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Respiratory tract congestion  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  1/8 (12.50%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Rhinorrhea (All grades)  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  1/9 (11.11%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Sinus congestion  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Sneezing  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Tachypnoea  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Throat irritation  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Upper respiratory tract congestion  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  0/13 (0.00%)  0/8 (0.00%)  1/15 (6.67%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Upper-airway cough syndrome  1  0/4 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/7 (0.00%)  0/9 (0.00%)  0/4 (0.00%)  0/6 (0.00%)  1/13 (7.69%)  0/8 (0.00%)  0/15 (0.00%)  0/3 (0.00%)  0/6 (0.00%) 
Skin and subcutaneous tissue disorders                       
Acne