Working…
COVID-19 is an emerging, rapidly evolving situation.
Get the latest public health information from CDC: https://www.coronavirus.gov.

Get the latest research information from NIH: https://www.nih.gov/coronavirus.
ClinicalTrials.gov
ClinicalTrials.gov Menu
Trial record 2 of 2 for:    20050147

Study on Prolonging Bone Metastasis-Free Survival in Men With Hormone Refractory Prostate Cancer

The safety and scientific validity of this study is the responsibility of the study sponsor and investigators. Listing a study does not mean it has been evaluated by the U.S. Federal Government. Read our disclaimer for details.
 
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00286091
Recruitment Status : Completed
First Posted : February 3, 2006
Results First Posted : April 6, 2015
Last Update Posted : October 17, 2018
Sponsor:
Information provided by (Responsible Party):
Amgen

Study Type Interventional
Study Design Allocation: Randomized;   Intervention Model: Parallel Assignment;   Masking: Quadruple (Participant, Care Provider, Investigator, Outcomes Assessor);   Primary Purpose: Prevention
Condition Hormone Refractory Prostate Cancer
Interventions Biological: Denosumab
Biological: Placebo
Enrollment 1435
Recruitment Details Eligible subjects were men ≥ 18 years old with histologically-confirmed, castrate-resistant prostate cancer who were chemically or surgically castrated. The first patient was enrolled into the study on 03 February 2006 and the last patient was enrolled on 23 July 2008.
Pre-assignment Details Participants were randomized to denosumab or placebo in the double-blind treatment phase. All participants undergoing scheduled assessments were offered open-label denosumab for up to 3 years in the open-label extension phase. Three enrolled patients were excluded from all datasets per ethics committee's instructions due to eligibility violations.
Arm/Group Title Placebo Denosumab
Hide Arm/Group Description Participants received placebo subcutaneous injection every 4 weeks (Q4W) in the double-blind treatment phase. Participants then received open-label denosumab 120 mg by subcutaneous injecton once every 4 weeks for up to 3 years in the open-label extension phase. Participants received 120 mg densumab administered by subcutaneous injection every 4 weeks in the double-blind treatment phase. Participants then received open-label denosumab 120 mg by subcutaneous injecton once every 4 weeks for up to 3 years in the open-label extension phase.
Period Title: Double-blind Treatment Phase
Started 716 716
Received Treatment 709 [1] 716
On Study at Primary Data Analysis Cutoff 164 [2] 174 [2]
Completed 132 [3] 123 [3]
Not Completed 584 593
Reason Not Completed
Withdrawal by Subject             103             113
Protocol-Specified Criteria             307             269
Death             58             65
Adverse Event             28             40
Disease Progression             22             35
Other             25             33
Administrative Decision             20             21
Noncompliance             8             8
Lost to Follow-up             11             4
Protocol Deviation             1             3
Ineligibility Determined             1             2
[1]
4 participants received ≥ 1 dose of denosumab in error
[2]
Primary analysis cut-off date was 30 July 2010
[3]
On study through blinded treatment cutoff date of 09 January 2011
Period Title: Open-label Treatment Phase
Started 110 [1] 104 [1]
Received Treatment 109 101
Completed 33 [2] 33 [2]
Not Completed 77 71
Reason Not Completed
Physician Decision             24             21
Adverse Event             5             16
Other             11             11
Withdrawal by Subject             14             10
Death             10             7
Disease Progression             9             3
Noncompliance             3             1
Lost to Follow-up             0             1
Protocol-specified Criteria             1             0
Missing End of Study Information             0             1
[1]
Participants in the Czech Republic and UK are reported separately (Study 20080585; NCT01824342)
[2]
Completed 3 years of open-label treatment
Arm/Group Title Placebo Denosumab Total
Hide Arm/Group Description Participants received placebo subcutaneous injection every 4 weeks (Q4W) in the double-blind treatment phase. Participants then received open-label denosumab 120 mg by subcutaneous injecton once every 4 weeks for up to 3 years in the open-label extension phase. Participants received 120 mg densumab administered by subcutaneous injection every 4 weeks in the double-blind treatment phase. Participants then received open-label denosumab 120 mg by subcutaneous injecton once every 4 weeks for up to 3 years in the open-label extension phase. Total of all reporting groups
Overall Number of Baseline Participants 716 716 1432
Hide Baseline Analysis Population Description
[Not Specified]
Age, Continuous  
Mean (Standard Deviation)
Unit of measure:  Years
Number Analyzed 716 participants 716 participants 1432 participants
73.2  (8.3) 73.2  (8.8) 73.2  (8.6)
Sex: Female, Male  
Measure Type: Count of Participants
Unit of measure:  Participants
Number Analyzed 716 participants 716 participants 1432 participants
Female
0
   0.0%
0
   0.0%
0
   0.0%
Male
716
 100.0%
716
 100.0%
1432
 100.0%
Race/Ethnicity, Customized  
Measure Type: Number
Unit of measure:  Participants
Number Analyzed 716 participants 716 participants 1432 participants
White or Caucasian 604 606 1210
Black or African American 35 41 76
Hispanic or Latino 37 32 69
Asian 18 17 35
Japanese 2 0 2
American Indian or Alaska Native 2 0 2
Native Hawaiian or Other Pacific Islander 1 0 1
Other 17 18 35
Unknown 0 2 2
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)Pperformance Status   [1] 
Measure Type: Number
Unit of measure:  Participants
Number Analyzed 716 participants 716 participants 1432 participants
Grade 0 514 505 1019
Grade 1 199 210 409
Grade 2 3 1 4
Grade 3 0 0 0
Grade 4 0 0 0
[1]
Measure Description: A scale to assess a patient's disease status. 0 = Fully active, able to carry out all pre-disease performance without restriction; 1 = Restricted in physically strenuous activity, ambulatory and able to carry out work of a light nature; 2 = Ambulatory and capable of all self care, unable to carry out any work activities. Up and about > 50% of waking hours; 3 = Capable of only limited self-care, confined to bed or chair > 50% of waking hours; 4 = Completely disabled, confined to bed or chair; 5 = Dead.
Prostate-Specific Antigen (PSA) Doubling Time  
Measure Type: Number
Unit of measure:  Participants
Number Analyzed 716 participants 716 participants 1432 participants
≤ 10 months 580 574 1154
> 10 months 136 142 278
Prostate-Specific Antigen (PSA) ≥ 8.0 ng/mL  
Measure Type: Number
Unit of measure:  Participants
Number Analyzed 716 participants 716 participants 1432 participants
Yes 471 473 944
No 245 243 488
Prior Chemotherapy Regimens  
Measure Type: Number
Unit of measure:  Participants
Number Analyzed 716 participants 716 participants 1432 participants
Yes 54 63 117
No 662 653 1315
1.Primary Outcome
Title Bone Metastasis-free Survival
Hide Description The time to the first occurrence of bone metastasis (either symptomatic or asymptomatic) or death from any cause. Participants who did not experience bone metastasis or on-study death were censored at the last on-study contact date or the primary analysis data cutoff date, whichever came first. Median bone metastasis-free survival time was estimated using the Kaplan-Meier method.
Time Frame From the first dose of investigational product to the primary data cutoff date of 30 July 2010; median time on study was approximately 20 months.
Hide Outcome Measure Data
Hide Analysis Population Description
Full analysis set (all randomized participants)
Arm/Group Title Placebo Denosumab
Hide Arm/Group Description:
Participants received placebo subcutaneous injection every 4 weeks (Q4W) in the double-blind treatment phase. Participants then received open-label denosumab 120 mg by subcutaneous injecton once every 4 weeks for up to 3 years in the open-label extension phase.
Participants received 120 mg densumab administered by subcutaneous injection every 4 weeks in the double-blind treatment phase. Participants then received open-label denosumab 120 mg by subcutaneous injecton once every 4 weeks for up to 3 years in the open-label extension phase.
Overall Number of Participants Analyzed 716 716
Median (95% Confidence Interval)
Unit of Measure: days
768.0
(675.00 to 897.00)
897.00
(773.00 to 1014.00)
Hide Statistical Analysis 1
Statistical Analysis Overview Comparison Group Selection Placebo, Denosumab
Comments Primary and secondary endpoint analyses were conducted hierarchically. To preserve an overall type I error rate of 0.05, a 0.0488 2-sided test of bone metastasis-free survival was performed. If superiority of denosumab over placebo was established, time to first bone metastasis was tested with a 2-sided significance level of 0.050. If superiority of denosumab over placebo was also established, overall survival time was tested at a 2-sided significance level of 0.050.
Type of Statistical Test Superiority or Other
Comments [Not Specified]
Statistical Test of Hypothesis P-Value 0.0284
Comments [Not Specified]
Method Wald test
Comments [Not Specified]
Method of Estimation Estimation Parameter Hazard Ratio (HR)
Estimated Value 0.85
Confidence Interval (2-Sided) 95%
0.73 to 0.98
Estimation Comments Based on the Cox proportional hazards model stratified by PSA ≥ 8.0 ng/mL, PSA doubling time ≤ 10 months and previous or current chemotherapy for prostate cancer. A hazard ratio < 1 favors denosumab.
2.Secondary Outcome
Title Time to First Bone Metastasis
Hide Description Time from randomization to the date of first occurrence of bone metastasis (either symptomatic or asymptomatic), excluding death. Participants who did not develop bone metastasis were censored at their last on-study bone assessment date or the primary analysis data cut-off date, whichever was first. Median time to first bone metastasis was estimated using the Kaplan-Meier method.
Time Frame From the first dose of investigational product to the primary data cutoff date of 30 July 2010; median time on study was approximately 20 months.
Hide Outcome Measure Data
Hide Analysis Population Description
Full analysis set
Arm/Group Title Placebo Denosumab
Hide Arm/Group Description:
Participants received placebo subcutaneous injection every 4 weeks (Q4W) in the double-blind treatment phase. Participants then received open-label denosumab 120 mg by subcutaneous injecton once every 4 weeks for up to 3 years in the open-label extension phase.
Participants received 120 mg densumab administered by subcutaneous injection every 4 weeks in the double-blind treatment phase. Participants then received open-label denosumab 120 mg by subcutaneous injecton once every 4 weeks for up to 3 years in the open-label extension phase.
Overall Number of Participants Analyzed 716 716
Median (95% Confidence Interval)
Unit of Measure: days
897.0
(683.00 to 1009.00)
1010.0
(897.00 to 1156.00)
Hide Statistical Analysis 1
Statistical Analysis Overview Comparison Group Selection Placebo, Denosumab
Comments [Not Specified]
Type of Statistical Test Superiority or Other
Comments [Not Specified]
Statistical Test of Hypothesis P-Value 0.0317
Comments [Not Specified]
Method Wald test
Comments [Not Specified]
Method of Estimation Estimation Parameter Hazard Ratio (HR)
Estimated Value 0.84
Confidence Interval (2-Sided) 95%
0.71 to 0.98
Estimation Comments Based on the Cox proportional hazards model stratified by PSA ≥ 8.0 ng/mL, PSA doubling time ≤ 10 months and previous or current chemotherapy for prostate cancer. A hazard ratio < 1 favors denosumab.
3.Secondary Outcome
Title Overall Survival
Hide Description Time from randomization to the date of death. Participants who were still alive or lost to follow-up by the primary analysis data cut-off date were censored at their last contact date (on-study or during survival follow-up) or the primary analysis data cut-off date, whichever was first.
Time Frame From the first dose of investigational product to the primary data cutoff date of 30 July 2010; median time on study was approximately 20 months.
Hide Outcome Measure Data
Hide Analysis Population Description
Full analysis set
Arm/Group Title Placebo Denosumab
Hide Arm/Group Description:
Participants received placebo subcutaneous injection every 4 weeks (Q4W) in the double-blind treatment phase. Participants then received open-label denosumab 120 mg by subcutaneous injecton once every 4 weeks for up to 3 years in the open-label extension phase.
Participants received 120 mg densumab administered by subcutaneous injection every 4 weeks in the double-blind treatment phase. Participants then received open-label denosumab 120 mg by subcutaneous injecton once every 4 weeks for up to 3 years in the open-label extension phase.
Overall Number of Participants Analyzed 716 716
Median (95% Confidence Interval)
Unit of Measure: days
1365.0 [1] 
(1220.00 to NA)
1335.0 [1] 
(1221.00 to NA)
[1]
Could not be estimated due to the low number of events at the time of data cut-off
Hide Statistical Analysis 1
Statistical Analysis Overview Comparison Group Selection Placebo, Denosumab
Comments [Not Specified]
Type of Statistical Test Superiority or Other
Comments [Not Specified]
Statistical Test of Hypothesis P-Value 0.9125
Comments [Not Specified]
Method Wald test
Comments [Not Specified]
Method of Estimation Estimation Parameter Hazard Ratio (HR)
Estimated Value 1.01
Confidence Interval (2-Sided) 95%
0.85 to 1.20
Estimation Comments Based on the Cox proportional hazards model stratified by PSA ≥ 8.0 ng/mL, PSA doubling time ≤ 10 months and previous or current chemotherapy for prostate cancer. A hazard ratio < 1 favors denosumab.
Time Frame Median investigational product exposure was 18.4 and 19.3 months in the placebo and denosumab groups respectively during the double blind phase and 23.7 and 24.9 months during the open-label treatment phase.
Adverse Event Reporting Description

Four participants who were randomized to placebo received ≥ 1 dose of denosumab; therefore, these participants were included within the denosumab group for the safety analyses.

Other Adverse Events summarizes the non-serious occurrences of adverse events that exceed the indicated frequency threshold.

 
Arm/Group Title DB: Placebo DB: Denosumab 120 mg Q4W OLE: Placebo/ Denosumab 120 mg Q4W OLE: Denosumab/ Denosumab 120 mg Q4W
Hide Arm/Group Description Participants received placebo subcutaneous injection every 4 weeks (Q4W) in the double-blind (DB) treatment phase. Participants received 120 mg densumab administered by subcutaneous injection every 4 weeks in the double-blind treatment phase. Participants who received placebo in the double-blind treatment phase received open-label denosumab 120 mg by subcutaneous injecton once every 4 weeks for up to 3 years in the open-label extension (OLE) phase. Participants who received denosumab in the double-blind treatment phase received open-label denosumab 120 mg by subcutaneous injecton once every 4 weeks for up to 3 years in the open-label extension phase.
All-Cause Mortality
DB: Placebo DB: Denosumab 120 mg Q4W OLE: Placebo/ Denosumab 120 mg Q4W OLE: Denosumab/ Denosumab 120 mg Q4W
Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%)
Total   --/--   --/--   --/--   --/-- 
Hide Serious Adverse Events
DB: Placebo DB: Denosumab 120 mg Q4W OLE: Placebo/ Denosumab 120 mg Q4W OLE: Denosumab/ Denosumab 120 mg Q4W
Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%)
Total   332/705 (47.09%)   341/720 (47.36%)   39/109 (35.78%)   36/101 (35.64%) 
Blood and lymphatic system disorders         
Anaemia  1  12/705 (1.70%)  25/720 (3.47%)  2/109 (1.83%)  3/101 (2.97%) 
Anaemia of malignant disease  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bone marrow failure  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Coagulopathy  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Febrile neutropenia  1  1/705 (0.14%)  4/720 (0.56%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Haemorrhagic anaemia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Iron deficiency anaemia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Lymphadenopathy  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Neutropenia  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Retroperitoneal lymphadenopathy  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Spontaneous haematoma  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Thrombocytopenia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Cardiac disorders         
Acute coronary syndrome  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Acute myocardial infarction  1  2/705 (0.28%)  4/720 (0.56%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Angina pectoris  1  3/705 (0.43%)  5/720 (0.69%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Angina unstable  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Arrhythmia  1  4/705 (0.57%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Atrial fibrillation  1  12/705 (1.70%)  6/720 (0.83%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Atrial flutter  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Atrial tachycardia  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bradycardia  1  2/705 (0.28%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cardiac arrest  1  3/705 (0.43%)  2/720 (0.28%)  1/109 (0.92%)  1/101 (0.99%) 
Cardiac failure  1  3/705 (0.43%)  3/720 (0.42%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Cardiac failure congestive  1  7/705 (0.99%)  6/720 (0.83%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Cardiac tamponade  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cardiac valve disease  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cardio-respiratory arrest  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cardiogenic shock  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cardiomyopathy  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cardiopulmonary failure  1  0/705 (0.00%)  3/720 (0.42%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cardiovascular insufficiency  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cor pulmonale  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Coronary artery disease  1  3/705 (0.43%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Coronary artery stenosis  1  3/705 (0.43%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Coronary artery thrombosis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Ischaemic cardiomyopathy  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Left ventricular dysfunction  1  2/705 (0.28%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Myocardial infarction  1  10/705 (1.42%)  12/720 (1.67%)  4/109 (3.67%)  1/101 (0.99%) 
Myocardial ischaemia  1  0/705 (0.00%)  6/720 (0.83%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pericardial effusion  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Right ventricular failure  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Sick sinus syndrome  1  2/705 (0.28%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Sinus bradycardia  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Tachycardia  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Trifascicular block  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Ventricular hypertrophy  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Ventricular tachycardia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Congenital, familial and genetic disorders         
Phimosis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Syringomyelia  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Ear and labyrinth disorders         
Vertigo  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Eye disorders         
Cataract  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Eyelid ptosis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Glaucoma  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Optic ischaemic neuropathy  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Gastrointestinal disorders         
Abdominal pain  1  6/705 (0.85%)  3/720 (0.42%)  1/109 (0.92%)  1/101 (0.99%) 
Abdominal pain lower  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Acute abdomen  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Anal fistula  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Anal haemorrhage  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Ascites  1  3/705 (0.43%)  2/720 (0.28%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Colitis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Colitis ulcerative  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Constipation  1  2/705 (0.28%)  3/720 (0.42%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Diarrhoea  1  1/705 (0.14%)  4/720 (0.56%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Diverticulitis intestinal haemorrhagic  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Diverticulum intestinal  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Diverticulum intestinal haemorrhagic  1  1/705 (0.14%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Duodenal ulcer  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Dyspepsia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Enterovesical fistula  1  1/705 (0.14%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Faecaloma  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Gastric ulcer  1  2/705 (0.28%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Gastritis  1  1/705 (0.14%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Gastrointestinal angiodysplasia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Gastrointestinal disorder  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Gastrointestinal haemorrhage  1  2/705 (0.28%)  5/720 (0.69%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Gastrooesophageal reflux disease  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Haematemesis  1  2/705 (0.28%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Haematochezia  1  1/705 (0.14%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Haemorrhoidal haemorrhage  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Haemorrhoids  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Ileus  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Ileus paralytic  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Inguinal hernia  1  3/705 (0.43%)  4/720 (0.56%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Inguinal hernia, obstructive  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Intestinal haemorrhage  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Intestinal mass  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Intestinal obstruction  1  4/705 (0.57%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Intra-abdominal haemorrhage  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Large intestinal stenosis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Large intestine perforation  1  1/705 (0.14%)  2/720 (0.28%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Large intestine polyp  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Lower gastrointestinal haemorrhage  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Melaena  1  1/705 (0.14%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Nausea  1  3/705 (0.43%)  1/720 (0.14%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Oesophageal rupture  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Oesophageal stenosis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Oesophagitis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Oral mucosa erosion  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pancreatitis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Peptic ulcer perforation  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Periodontal disease  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Rectal haemorrhage  1  4/705 (0.57%)  6/720 (0.83%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Rectal stenosis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Small intestinal haemorrhage  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Small intestinal obstruction  1  3/705 (0.43%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Subileus  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Tongue haemorrhage  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Toothache  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Upper gastrointestinal haemorrhage  1  1/705 (0.14%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Varices oesophageal  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Vomiting  1  3/705 (0.43%)  1/720 (0.14%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
General disorders         
Asthenia  1  10/705 (1.42%)  9/720 (1.25%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Chest pain  1  3/705 (0.43%)  4/720 (0.56%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Chills  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Death  1  4/705 (0.57%)  4/720 (0.56%)  1/109 (0.92%)  1/101 (0.99%) 
Device battery issue  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Device malfunction  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Device occlusion  1  1/705 (0.14%)  3/720 (0.42%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Disease progression  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Fatigue  1  0/705 (0.00%)  3/720 (0.42%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
General physical health deterioration  1  3/705 (0.43%)  5/720 (0.69%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Generalised oedema  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Hernia  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Impaired healing  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Local swelling  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Malaise  1  0/705 (0.00%)  6/720 (0.83%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Multi-organ failure  1  2/705 (0.28%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Non-cardiac chest pain  1  2/705 (0.28%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Oedema peripheral  1  1/705 (0.14%)  2/720 (0.28%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Pain  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pyrexia  1  5/705 (0.71%)  10/720 (1.39%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Sudden cardiac death  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Sudden death  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Hepatobiliary disorders         
Acute hepatic failure  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bile duct stone  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cholangitis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cholecystitis  1  1/705 (0.14%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cholecystitis acute  1  2/705 (0.28%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cholelithiasis  1  3/705 (0.43%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cholestasis  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Hepatic failure  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Hepatitis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Hyperbilirubinaemia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Jaundice  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Immune system disorders         
Anaphylactic reaction  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Infections and infestations         
Abscess  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Abscess jaw  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Abscess of salivary gland  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Acute sinusitis  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Anal infection  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Appendicitis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Arthritis bacterial  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Arthritis infective  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bacteraemia  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bronchitis  1  4/705 (0.57%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bronchopneumonia  1  0/705 (0.00%)  3/720 (0.42%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Cardiac infection  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cellulitis  1  4/705 (0.57%)  6/720 (0.83%)  1/109 (0.92%)  2/101 (1.98%) 
Chest wall abscess  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Chronic sinusitis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Clostridium bacteraemia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Clostridium colitis  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Cystitis  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Dental fistula  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Device related infection  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Device related sepsis  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Diverticulitis  1  1/705 (0.14%)  2/720 (0.28%)  1/109 (0.92%)  2/101 (1.98%) 
Empyema  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Endocarditis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Enterococcal infection  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Epiglottitis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Gangrene  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Gastroenteritis  1  2/705 (0.28%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Gastrointestinal infection  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Gingival abscess  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Herpes zoster  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Human ehrlichiosis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Infected skin ulcer  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Liver abscess  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Lobar pneumonia  1  2/705 (0.28%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Localised infection  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Lower respiratory tract infection  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Lung infection  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Neutropenic infection  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Oral candidiasis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Orchitis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Osteomyelitis  1  0/705 (0.00%)  4/720 (0.56%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Osteomyelitis acute  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Osteomyelitis chronic  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Penile infection  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Perineal abscess  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Perineal infection  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pneumonia  1  16/705 (2.27%)  13/720 (1.81%)  2/109 (1.83%)  1/101 (0.99%) 
Pneumonia pneumococcal  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pseudomonal sepsis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pulmonary tuberculosis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pyelonephritis  1  2/705 (0.28%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Rectal abscess  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Scrotal abscess  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Sepsis  1  8/705 (1.13%)  6/720 (0.83%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Septic shock  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  2/109 (1.83%)  0/101 (0.00%) 
Sialoadenitis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Tooth infection  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Upper respiratory tract infection  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Urinary tract infection  1  15/705 (2.13%)  15/720 (2.08%)  2/109 (1.83%)  3/101 (2.97%) 
Urinary tract infection bacterial  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Urosepsis  1  4/705 (0.57%)  3/720 (0.42%)  0/109 (0.00%)  2/101 (1.98%) 
Viral infection  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Wound infection  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Injury, poisoning and procedural complications         
Accidental overdose  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Back injury  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cervical vertebral fracture  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cystitis radiation  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Facial bones fracture  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Fall  1  1/705 (0.14%)  6/720 (0.83%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Femoral neck fracture  1  1/705 (0.14%)  3/720 (0.42%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Femur fracture  1  8/705 (1.13%)  1/720 (0.14%)  1/109 (0.92%)  1/101 (0.99%) 
Fibula fracture  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Foreign body  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Fracture  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Gastroenteritis radiation  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Gastrointestinal stoma complication  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Head injury  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Hip fracture  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Humerus fracture  1  2/705 (0.28%)  3/720 (0.42%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Incisional hernia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Injury  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Laceration  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Lumbar vertebral fracture  1  2/705 (0.28%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Post procedural haematuria  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Post procedural haemorrhage  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Radius fracture  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Retinal injury  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Rib fracture  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Road traffic accident  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Spinal compression fracture  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Sternal fracture  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Subdural haematoma  1  2/705 (0.28%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Tendon rupture  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Tibia fracture  1  3/705 (0.43%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Toxicity to various agents  1  3/705 (0.43%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Traumatic intracranial haemorrhage  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Wrist fracture  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Investigations         
Aspiration bronchial  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Blood creatinine increased  1  2/705 (0.28%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Blood potassium decreased  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Blood pressure increased  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Blood urine present  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Haemoglobin decreased  1  2/705 (0.28%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Heart rate increased  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Laboratory test abnormal  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Ultrasound liver abnormal  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Weight decreased  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metabolism and nutrition disorders         
Cachexia  1  3/705 (0.43%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Decreased appetite  1  2/705 (0.28%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Dehydration  1  9/705 (1.28%)  7/720 (0.97%)  0/109 (0.00%)  3/101 (2.97%) 
Diabetes mellitus  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Diabetes mellitus inadequate control  1  2/705 (0.28%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Electrolyte imbalance  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Gout  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Hyperkalaemia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Hypocalcaemia  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  2/109 (1.83%)  0/101 (0.00%) 
Hypoglycaemia  1  1/705 (0.14%)  3/720 (0.42%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Hypokalaemia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Hypovolaemia  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Iron deficiency  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Malnutrition  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Type 2 diabetes mellitus  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Musculoskeletal and connective tissue disorders         
Arthralgia  1  2/705 (0.28%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Arthritis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Back pain  1  7/705 (0.99%)  9/720 (1.25%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bone pain  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Dupuytren's contracture  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Exostosis of jaw  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Flank pain  1  2/705 (0.28%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Fracture nonunion  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Hypercreatinaemia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Intervertebral disc degeneration  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Intervertebral disc disorder  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Jaw disorder  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Joint effusion  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Lumbar spinal stenosis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Muscular weakness  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Musculoskeletal chest pain  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Musculoskeletal pain  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Myalgia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Neck pain  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Osteitis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Osteoarthritis  1  4/705 (0.57%)  7/720 (0.97%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Osteonecrosis of jaw  1  0/705 (0.00%)  12/720 (1.67%)  1/109 (0.92%)  5/101 (4.95%) 
Pain in extremity  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Rhabdomyolysis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Rheumatoid arthritis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Rotator cuff syndrome  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Spinal osteoarthritis  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Weight bearing difficulty  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)         
Adenocarcinoma of colon  1  2/705 (0.28%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Basal cell carcinoma  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bladder cancer  1  2/705 (0.28%)  7/720 (0.97%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bladder cancer recurrent  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Choroid melanoma  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Colon cancer  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Colon cancer metastatic  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Colorectal cancer  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Gastric cancer  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Gastrointestinal stromal tumour  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Gastrointestinal tract adenoma  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Large intestine benign neoplasm  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Laryngeal cancer  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Lip squamous cell carcinoma  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Lipoma  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Lung neoplasm malignant  1  2/705 (0.28%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Malignant melanoma  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Mantle cell lymphoma  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Meningioma  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastases to abdominal cavity  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastases to bladder  1  2/705 (0.28%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastases to bone  1  5/705 (0.71%)  10/720 (1.39%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastases to central nervous system  1  2/705 (0.28%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastases to larynx  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastases to liver  1  4/705 (0.57%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastases to lung  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastases to lymph nodes  1  6/705 (0.85%)  6/720 (0.83%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastases to peritoneum  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastases to skin  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastases to small intestine  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastases to soft tissue  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastases to spine  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastasis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastatic malignant melanoma  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Metastatic pain  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Metastatic squamous cell carcinoma  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Myeloproliferative disorder  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Neoplasm prostate  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Non-Hodgkin's lymphoma  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Non-small cell lung cancer  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Oesophageal adenocarcinoma  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Oesophageal carcinoma  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pancreatic carcinoma  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pancreatic neoplasm  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Papillary thyroid cancer  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Papilloma  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Plasma cell myeloma  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Prostate cancer  1  21/705 (2.98%)  15/720 (2.08%)  1/109 (0.92%)  1/101 (0.99%) 
Prostate cancer metastatic  1  6/705 (0.85%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Prostate cancer recurrent  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Rectal adenocarcinoma  1  2/705 (0.28%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Rectal cancer  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Rectosigmoid cancer  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Renal cancer  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Renal cell carcinoma  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Small cell lung cancer  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Small intestine carcinoma  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Squamous cell carcinoma  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Tumour haemorrhage  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Nervous system disorders         
Aphasia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Ataxia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Carotid artery stenosis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Carotid artery thrombosis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cerebellar infarction  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cerebral infarction  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cerebral ischaemia  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cerebrovascular accident  1  10/705 (1.42%)  8/720 (1.11%)  2/109 (1.83%)  2/101 (1.98%) 
Cerebrovascular disorder  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Coma  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Complex partial seizures  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Convulsion  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Dementia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  1/109 (0.92%)  1/101 (0.99%) 
Dizziness  1  0/705 (0.00%)  4/720 (0.56%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Encephalopathy  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  1/101 (0.99%) 
Epilepsy  1  3/705 (0.43%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Gait apraxia  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Grand mal convulsion  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Hemiparesis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Hypertonia  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Ischaemic stroke  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Lethargy  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Loss of consciousness  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Neuropathy peripheral  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Paraparesis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Parkinson's disease  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Petit mal epilepsy  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Presyncope  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Somnolence  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Spinal cord compression  1  2/705 (0.28%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Syncope  1  4/705 (0.57%)  8/720 (1.11%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Transient ischaemic attack  1  1/705 (0.14%)  2/720 (0.28%)  1/109 (0.92%)  1/101 (0.99%) 
Vertebral artery occlusion  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Psychiatric disorders         
Abnormal behaviour  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Completed suicide  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Confusional state  1  4/705 (0.57%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Delirium  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Depression  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Disorientation  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Mental status changes  1  1/705 (0.14%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Renal and urinary disorders         
Anuria  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Azotaemia  1  0/705 (0.00%)  5/720 (0.69%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bladder dilatation  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bladder neck obstruction  1  1/705 (0.14%)  3/720 (0.42%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bladder neck sclerosis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bladder obstruction  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bladder outlet obstruction  1  2/705 (0.28%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bladder perforation  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Calculus bladder  1  3/705 (0.43%)  3/720 (0.42%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Calculus ureteric  1  0/705 (0.00%)  3/720 (0.42%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Calculus urinary  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cystitis haemorrhagic  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cystitis noninfective  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Dysuria  1  3/705 (0.43%)  7/720 (0.97%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Haematinuria  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Haematuria  1  25/705 (3.55%)  37/720 (5.14%)  2/109 (1.83%)  5/101 (4.95%) 
Haemorrhage urinary tract  1  2/705 (0.28%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Hydronephrosis  1  11/705 (1.56%)  15/720 (2.08%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Hydroureter  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Incontinence  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Micturition disorder  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Micturition urgency  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Nephrolithiasis  1  1/705 (0.14%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Nocturia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Obstructive uropathy  1  2/705 (0.28%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Oliguria  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pollakiuria  1  1/705 (0.14%)  6/720 (0.83%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Polyuria  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Renal failure  1  9/705 (1.28%)  16/720 (2.22%)  1/109 (0.92%)  2/101 (1.98%) 
Renal failure acute  1  16/705 (2.27%)  12/720 (1.67%)  4/109 (3.67%)  2/101 (1.98%) 
Renal failure chronic  1  3/705 (0.43%)  2/720 (0.28%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Ureteric dilatation  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Ureteric obstruction  1  4/705 (0.57%)  3/720 (0.42%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Ureteric stenosis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Urethral obstruction  1  3/705 (0.43%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Urethral pain  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Urethral stenosis  1  4/705 (0.57%)  3/720 (0.42%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Urinary bladder haemorrhage  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Urinary hesitation  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Urinary incontinence  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Urinary retention  1  33/705 (4.68%)  56/720 (7.78%)  6/109 (5.50%)  5/101 (4.95%) 
Urinary tract disorder  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Urinary tract obstruction  1  12/705 (1.70%)  5/720 (0.69%)  1/109 (0.92%)  1/101 (0.99%) 
Urinary tract pain  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Urine abnormality  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Urogenital haemorrhage  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Reproductive system and breast disorders         
Benign prostatic hyperplasia  1  3/705 (0.43%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pelvic pain  1  2/705 (0.28%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Perineal pain  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Prostatic haemorrhage  1  3/705 (0.43%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Prostatic obstruction  1  2/705 (0.28%)  0/720 (0.00%)  4/109 (3.67%)  0/101 (0.00%) 
Prostatic perforation  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Prostatism  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Prostatomegaly  1  2/705 (0.28%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Scrotal oedema  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Testicular atrophy  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Testicular pain  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders         
Acute pulmonary oedema  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Acute respiratory distress syndrome  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Acute respiratory failure  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Aspiration  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Asthma  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Atelectasis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Bronchomalacia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Chronic obstructive pulmonary disease  1  3/705 (0.43%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cough  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Dyspnoea  1  7/705 (0.99%)  10/720 (1.39%)  0/109 (0.00%)  3/101 (2.97%) 
Emphysema  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Epistaxis  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Haemoptysis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Lung disorder  1  2/705 (0.28%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pleural effusion  1  5/705 (0.71%)  3/720 (0.42%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pleuritic pain  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pneumonia aspiration  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Pneumonitis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pneumothorax  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pulmonary arterial hypertension  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pulmonary embolism  1  8/705 (1.13%)  9/720 (1.25%)  1/109 (0.92%)  3/101 (2.97%) 
Pulmonary fibrosis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pulmonary oedema  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Respiratory distress  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Respiratory failure  1  3/705 (0.43%)  3/720 (0.42%)  2/109 (1.83%)  0/101 (0.00%) 
Sinus disorder  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Sleep apnoea syndrome  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Skin and subcutaneous tissue disorders         
Angioedema  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Dermatitis contact  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Skin ulcer  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Social circumstances         
Physical disability  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Surgical and medical procedures         
Bladder catheterisation  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cancer surgery  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cardioversion  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cataract operation  1  2/705 (0.28%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Colostomy  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Cystostomy  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Debridement  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Finger amputation  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Heart valve operation  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Hip arthroplasty  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Inguinal hernia repair  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Knee arthroplasty  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Orchidectomy  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Skin graft  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Stent placement  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Transurethral prostatectomy  1  1/705 (0.14%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Vascular disorders         
Aortic aneurysm  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Aortic dilatation  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Arterial thrombosis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Deep vein thrombosis  1  6/705 (0.85%)  8/720 (1.11%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Embolism  1  0/705 (0.00%)  0/720 (0.00%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Haematoma  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Haemorrhage  1  0/705 (0.00%)  3/720 (0.42%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Hypertension  1  3/705 (0.43%)  3/720 (0.42%)  0/109 (0.00%)  3/101 (2.97%) 
Hypertensive crisis  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Hypotension  1  4/705 (0.57%)  5/720 (0.69%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Intermittent claudication  1  1/705 (0.14%)  3/720 (0.42%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Ischaemia  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Lymphoedema  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Orthostatic hypotension  1  1/705 (0.14%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Pelvic venous thrombosis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Peripheral arterial occlusive disease  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Peripheral ischaemia  1  1/705 (0.14%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Phlebitis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Shock  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Superior vena cava syndrome  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Thrombophlebitis  1  0/705 (0.00%)  2/720 (0.28%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Thrombosis  1  3/705 (0.43%)  1/720 (0.14%)  1/109 (0.92%)  0/101 (0.00%) 
Vascular occlusion  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Vasculitis  1  0/705 (0.00%)  1/720 (0.14%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Venous thrombosis  1  2/705 (0.28%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Venous thrombosis limb  1  1/705 (0.14%)  0/720 (0.00%)  0/109 (0.00%)  0/101 (0.00%) 
Indicates events were collected by systematic assessment
1
Term from vocabulary, MedDRA 17.0
Hide Other (Not Including Serious) Adverse Events
Frequency Threshold for Reporting Other Adverse Events 5%
DB: Placebo DB: Denosumab 120 mg Q4W OLE: Placebo/ Denosumab 120 mg Q4W OLE: Denosumab/ Denosumab 120 mg Q4W
Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%) Affected / at Risk (%)
Total   585/705 (82.98%)   599/720 (83.19%)   80/109 (73.39%)   74/101 (73.27%) 
Blood and lymphatic system disorders         
Anaemia  1  74/705 (10.50%)  80/720 (11.11%)  12/109 (11.01%)  10/101 (9.90%) 
Gastrointestinal disorders         
Abdominal pain  1  47/705 (6.67%)  59/720 (8.19%)  3/109 (2.75%)  7/101 (6.93%) 
Constipation  1  124/705 (17.59%)  128/720 (17.78%)  13/109 (11.93%)  15/101 (14.85%) 
Dental caries  1  10/705 (1.42%)  16/720 (2.22%)  3/109 (2.75%)  6/101 (5.94%) 
Diarrhoea  1  102/705 (14.47%)  110/720 (15.28%)  8/109 (7.34%)  10/101 (9.90%) 
Nausea  1  95/705 (13.48%)  98/720 (13.61%)  4/109 (3.67%)  14/101 (13.86%) 
Toothache  1  16/705 (2.27%)  32/720 (4.44%)  1/109 (0.92%)  6/101 (5.94%) 
Vomiting  1  55/705 (7.80%)  59/720 (8.19%)  3/109 (2.75%)  10/101 (9.90%) 
General disorders         
Asthenia  1  91/705 (12.91%)  92/720 (12.78%)  8/109 (7.34%)  11/101 (10.89%) 
Fatigue  1  82/705 (11.63%)  98/720 (13.61%)  5/109 (4.59%)  8/101 (7.92%) 
Oedema peripheral  1  88/705 (12.48%)  94/720 (13.06%)  5/109 (4.59%)  11/101 (10.89%) 
Infections and infestations         
Bronchitis  1  32/705 (4.54%)  40/720 (5.56%)  3/109 (2.75%)  3/101 (2.97%) 
Influenza  1  38/705 (5.39%)  49/720 (6.81%)  7/109 (6.42%)  6/101 (5.94%) 
Nasopharyngitis  1  72/705 (10.21%)  68/720 (9.44%)  7/109 (6.42%)  4/101 (3.96%) 
Upper respiratory tract infection  1  23/705 (3.26%)  46/720 (6.39%)  8/109 (7.34%)  8/101 (7.92%) 
Urinary tract infection  1  96/705 (13.62%)  108/720 (15.00%)  15/109 (13.76%)  14/101 (13.86%) 
Injury, poisoning and procedural complications         
Fall  1  42/705 (5.96%)  36/720 (5.00%)  3/109 (2.75%)  3/101 (2.97%) 
Investigations         
Weight decreased  1  42/705 (5.96%)  39/720 (5.42%)  4/109 (3.67%)  6/101 (5.94%) 
Metabolism and nutrition disorders         
Decreased appetite  1  61/705 (8.65%)  63/720 (8.75%)  7/109 (6.42%)  5/101 (4.95%) 
Musculoskeletal and connective tissue disorders         
Arthralgia  1  116/705 (16.45%)  123/720 (17.08%)  11/109 (10.09%)  9/101 (8.91%) 
Back pain  1  159/705 (22.55%)  166/720 (23.06%)  24/109 (22.02%)  8/101 (7.92%) 
Muscle spasms  1  28/705 (3.97%)  46/720 (6.39%)  6/109 (5.50%)  1/101 (0.99%) 
Musculoskeletal pain  1  59/705 (8.37%)  58/720 (8.06%)  8/109 (7.34%)  5/101 (4.95%) 
Osteoarthritis  1  24/705 (3.40%)  24/720 (3.33%)  6/109 (5.50%)  1/101 (0.99%) 
Osteonecrosis of jaw  1  0/705 (0.00%)  17/720 (2.36%)  1/109 (0.92%)  12/101 (11.88%) 
Pain in extremity  1  88/705 (12.48%)  101/720 (14.03%)  12/109 (11.01%)  10/101 (9.90%) 
Pain in jaw  1  7/705 (0.99%)  25/720 (3.47%)  2/109 (1.83%)  6/101 (5.94%) 
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)         
Metastases to bone  1  58/705 (8.23%)  56/720 (7.78%)  0/109 (0.00%)  1/101 (0.99%) 
Nervous system disorders         
Dizziness  1  56/705 (7.94%)  63/720 (8.75%)  7/109 (6.42%)  6/101 (5.94%) 
Headache  1  54/705 (7.66%)  67/720 (9.31%)  3/109 (2.75%)  5/101 (4.95%) 
Psychiatric disorders         
Insomnia  1  44/705 (6.24%)  46/720 (6.39%)  4/109 (3.67%)  2/101 (1.98%) 
Renal and urinary disorders         
Dysuria  1  66/705 (9.36%)  73/720 (10.14%)  5/109 (4.59%)  7/101 (6.93%) 
Haematuria  1  90/705 (12.77%)  87/720 (12.08%)  17/109 (15.60%)  11/101 (10.89%) 
Nocturia  1  26/705 (3.69%)  39/720 (5.42%)  3/109 (2.75%)  3/101 (2.97%) 
Pollakiuria  1  50/705 (7.09%)  61/720 (8.47%)  1/109 (0.92%)  2/101 (1.98%) 
Urinary incontinence  1  30/705 (4.26%)  30/720 (4.17%)  8/109 (7.34%)  4/101 (3.96%) 
Urinary retention  1  63/705 (8.94%)  73/720 (10.14%)  6/109 (5.50%)  7/101 (6.93%) 
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders         
Cough  1  60/705 (8.51%)  55/720 (7.64%)  6/109 (5.50%)  4/101 (3.96%) 
Dyspnoea  1  57/705 (8.09%)  61/720 (8.47%)  4/109 (3.67%)  4/101 (3.96%) 
Skin and subcutaneous tissue disorders         
Rash  1  32/705 (4.54%)  37/720 (5.14%)  2/109 (1.83%)  3/101 (2.97%) 
Vascular disorders         
Hot flush  1  32/705 (4.54%)  41/720 (5.69%)  1/109 (0.92%)  1/101 (0.99%) 
Hypertension  1  49/705 (6.95%)  59/720 (8.19%)  5/109 (4.59%)  6/101 (5.94%) 
Indicates events were collected by systematic assessment
1
Term from vocabulary, MedDRA 17.0
Certain Agreements
Principal Investigators are NOT employed by the organization sponsoring the study.
There IS an agreement between Principal Investigators and the Sponsor (or its agents) that restricts the PI's rights to discuss or publish trial results after the trial is completed.
The Clinical Trial Agreement generally does not restrict an investigator's discussion of trial results after completion. The Agreement permits Amgen a limited period of time to review material discussing trial results (typically up to 45 days and possible extension). Amgen may remove confidential information, but authors have final control and approval of publication content. For multicenter studies, the investigator agrees not to publish any results before the first multi-center publication.
Results Point of Contact
Layout table for Results Point of Contact information
Name/Title: Study Director
Organization: Amgen Inc.
Phone: 866-572-6436
Layout table for additonal information
Responsible Party: Amgen
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00286091    
Other Study ID Numbers: 20050147
First Submitted: February 2, 2006
First Posted: February 3, 2006
Results First Submitted: March 25, 2015
Results First Posted: April 6, 2015
Last Update Posted: October 17, 2018